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钱坤:联合应用六种肿瘤标志物在肺结节诊断中的价值

来源:光明网2019-11-06 11:31

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  10月19日,“第九届中国肺癌南北高峰论坛”在北京全国政协礼堂召开。“第三届华夏医学肺癌防控高峰论坛”同期举办。在论坛上,首都医学大学宣武医院胸外科主任助理、中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会青年委员钱坤,围绕《联合应用六种肿瘤标志物在肺结节诊断中的价值》进行了演讲。

  钱坤认为,肺癌早期发现、早期治疗会产生很好的效果,数据显示,城市和农村肺癌死亡率差不多,但这个数据预计几年后会有明显差别。目前北京三甲医院胸外科每天日常工作将近一半工作都处理没有症状的体检发现的小结节,这些结节往往都是2cm,甚至于1cm,这些结节经过手术以后治疗生存率是非常好的。

  但是,很多专家提到了LDCT在筛查中的应用。城乡之间的体检,胸部低剂量螺旋CT应用差别非常大。在日常门诊中,很多病人会主动提出LDCT,但是经济欠发达的地区,别说体检CT,这些人体检都难以做到。城乡对健康关注程度还是有很大不同的。

  LDCT对肺癌早期筛查的意义不言而喻,但是LDCT对临床中带来更多后续问题,很多患者非常紧张,尤其一些女性患者发现结节以后过度紧张。也有一些患者因为自己因素或者医生因素不够重视,导致病情延误。另外对于小结节该做什么样的术式,该怎么做手术,临床上无论是中国还是外国都没有非常统一的规范,基本是大家按照自己的指南或者按照自己经验做,这方面我们还有更多可以探索的地方。

  除了锁定高危人群、LDCT以外,液体活检是非常火热的状态,有专家介绍了血检、ctDNA、甲基化、端粒酶等等对于早期肺癌诊断的意义。另外很重要的手段肿瘤标志物,已经是临床中非常常规的检验项目了。

  很多文献中提到,肿瘤标志物可以在肺癌早期敏感性达到76%,如果联合CT筛查,可以将对肺癌诊断敏感性提升到85%以上。在中国原发性肺癌诊疗规范(2015年版)里首次规范了血清肿瘤标志物在肺癌诊断、治疗、监测中的重要地位,这奠定了后续很多研究的基础。

  西班牙肿瘤标志协会会长教授做的研究,3144例发现肺结节的患者中,经过最终诊断,有58.1%的患者被确定为肺癌,41.9%患者是除外肺癌。这些患者中人群构成,最终肺癌有52%患者是非小细胞肺癌,而且是晚期,有62%是扩展期的小细胞肺癌。具体数据无论是在非肺癌患者和肺癌患者中看到肿瘤标志物除了SCC以外,CEA、CA153、NSE和GRP在两组人群之间都有是差异的。尤其是在非小细胞肺癌和小细胞肺癌中可以看到NSE和GRP值明显高于非小细胞肺癌。

  磷癌和腺癌的比例,磷癌明显高于腺癌组的,肿瘤标志物不但能帮助我们检出肺癌,而且能够帮助我们预测或者帮助我们判断肿瘤的病理学类型。

  在肺癌患者中如果单做某一个肿瘤标志物,即便CEA最高到46%,S21到55%的诊断敏感性。但是当肿瘤标志物联合起来,在多种肿瘤标志物里,只要一项肿瘤标志物升高就认为阳性。那么联合这些标志物,它的敏感性最高可以提升到88%。所以我们结论就是联合多种肿瘤标志物可以提高肺癌诊断的敏感性,但是我们仍然需要大样本的,设计良好的,多中心的评价,来评价肿瘤标志物在早期肺癌,尤其早期肺癌中的诊断价值。

  对于联合六种肿瘤标志物,把六种肿瘤标志物里认为只要有一个异常就可以诊断为阳性的话,它的敏感性可以到88.5%,特异性可以82%,阴性预测是83.7%,阳性预测87%,这个值可以是相当理想的值了。也就是说,用传统的方法经过合理的组合,可以大大提高它的诊断的效力。肿瘤大小上看到,3cm以上,这四个值都非常理性。3cm以下、1cm以下,敏感性就比较差了。1-3cm敏感性和特异性是相当高的。

  在结合病史和肿瘤标志物上,肺小结节患者可以获得更准确的诊断。有类似病例81岁老年女性,因为“神志淡漠、言语减少”住院,没有吸烟史,CT提示是肺癌,同时发现脑转移。肿瘤标志物多项增高,两个小细胞肺癌NSE和GRP都增加,S21非小细胞肺癌也明显增加。于是给病人做了穿刺活检,病理提示是一个腺癌,同时基因检测突变,这个病人很自然给选择了TPI治疗。服药一个月以后病灶明显缩小,但是肺门淋巴结在服药一个月明显增大。有的病灶在明显缩小,有的在明显增加,这是为什么?颅内病灶经过一个月靶向药治疗以后有明显缩小,水肿也明显减少。一个月后肿瘤标志物说有升有降,对于小细胞肺癌标志物一个下降一个上升,对于非小细胞肺癌是明显下降的。所以没有办法给病人做了另一肿瘤穿刺活检,结果提示是小细胞肺癌。这个病人非常罕见,在发病的初期两侧病灶就是不同的类型,一侧腺癌,一侧小细胞肺癌。经过治疗以后,腺癌得到明显控制,小细胞肺癌疯长。由于这个病人是82岁的女性,没有办法再接受联合化疗,所以采用了口服丹药化疗药物,同时口服腺癌靶向治疗药物。治疗小细胞癌一个月以后的效果,病灶明显效果。两个月以后病灶几乎消失。这个例子给了什么样的启发?病理诊断是诊断肺癌的标准,但是肿瘤标志物有的时候比病理更能告诉我们有益的临床信息。如果这个病人认为单纯是治疗以后耐药病人,继续上非小细胞肺癌化疗,这个病人应该是不会获益的。

  由此,我们想通过在CT发现肺结节患者基础上,联合肿瘤标志物能否为国人创造更多的益处。对于东方人群,我们更希望对于早期肺癌,肿瘤标志物能否告诉我们一些更多的信息。

  于是我们中心联合国内几家大医院发起了六种肿瘤标志物在肺结节中评价的研究,研究主要对于8mm-3cm区间的肿瘤,经过CT检查发现的,联合六种肿瘤标志物对它进行评价。评价的肿瘤标志物是临床中已经进入医院常用的六个肿瘤标志物,临床路径是对于良性结节经过临床手术或非手术方法可以进行确诊,对于恶性是一定必须拿到病理诊断,才能确诊病人是肺癌的,同时监测肿瘤标志物的变化。我们一共入选了875例患者,最终入主是740例,可供最后有明确结果分析的患者有667例。

  在肿瘤大小中可以看到,恶性肿瘤里中位直径是15mm,良性肿瘤14mm,这个结节相比西班牙研究来讲明显小一些的。

  结果是喜忧参半,在总体的肺癌诊断敏感性上,联合六种肿瘤标志物敏感性只有24%,但特异性还是很不错,有85.1%。具体亚组分析了,肺癌一期占绝大多数比例,有将近90%的患者都是一期。在绝大多数,几乎有八成以上患者是一期肺癌的时候,肿瘤标志物能告诉我们一些价值,但是远不如国外数据那么出色。这引起了我们的反思,究竟为什么我们结果跟国外能有这样明显差距?

  具体分析结果,对于不同直径的结节,对于8-10mm,范围区间不大,还有10-20mm,20-30mm,大于20mm以后,六个肿瘤标志物检验效率明显好于更小的小结节。

  最终带来一些讨论或者反思,对于LDCT发现的肺小结节患者,肿瘤标志物有没有必要像原本的肿瘤标志物一样,都采用同样一个检验范围,有没有必要将不同结节大小直径的结节,肿瘤标志物也赋予不同的区间,对于小结节是不是应该把肿瘤标志物参考值降的更低。

  第二,如何评价东西方人肺癌上诊断差异,一方面可以通过多中心,国内外临床研究来解决,另一方面更多是我们中国和国外对待处理模糊阴影和小结节处理的方式的很大不同。我们小结节更多是偏积极,大夫觉得够手术指正,病人又积极,一般都手术。而国外一般观察很长时间,甚至几年,它相对处理更加保守一些。

  另外AI时代来了,能不能通过LDCT+肿瘤标志物+AI,更多评价现有的检测手段。(王芳)

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