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姚舒洋:可手术的EGFR突变NSCLC药物治疗新进展

来源:光明网2019-11-06 14:27

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  10月19日,“第九届中国肺癌南北高峰论坛”在北京全国政协礼堂召开,“第二届肺癌精准诊疗MDT高峰论坛”同期举办。在论坛上, 首都医科大学附属宣武医院胸科化疗病区主任、中国医促会肺癌预防与控制分会委员、北京医学奖励基金会肺癌青委会委员姚舒洋,以《可手术的EGFR突变NSCLC药物治疗新进展》为题进行了演讲。

  姚舒洋介绍道,首先是辅助化疗早期。梳理整个术后概况,现在NCCN非小细胞肺癌诊疗指南就告诉我们对于一A期的患者是不推荐术后进行任何的辅助治疗,一D和二A期的病人高危的因素的人是建议术后辅助化疗,术后辅助化疗是含铂两药的方案。非小细胞肺癌辅助化疗其实是从上世纪90年代就已经有荟萃分析告诉我们术后化疗能够改善病人长期获益的,也是在随后10年之间大量的术后辅助研究的结果出来,也有更新的三代药物和化疗联合。

  从这些研究中表明,辅助化疗的地位得到了确立,它是有助于病人的DFS和OS的。

  根据LACE研究,综合94到01年5项大型随机对照研究,对照组一个是辅助化疗组,主要终点是BFS和OS,结论就得出了这个含铂辅助化疗是能够给非小细胞肺癌的病人带来获益的。一A期是不能获益,一A期获益不明显,二期和三期的患者能够得到明显获益。从这个表中看到不论病人总生存时间和疾病复发时间来说,辅助化疗都能够明显降低病人的死亡风险和复发风险。

  一期患者是没有获益的,二期和三期患者可以得到获益。而且体能状态足够好的患者获益更明显。

  OS的数据告诉我们三年和五年都能够得到3.9%和5.4%的获益,疾病无复发风险病率也是有所提高,能够达到3年和5年的时候分别是5.8%,所以含铂辅助化疗在非小细胞肺癌患者治疗中的重要地位已经确立。

  辅助靶向治疗前期的探索中,TKI辅助治疗的研究几经波折。在七项研究中只有两项得到阳性结果,而其他是阴性结果。第一项DR19,是第一项进行的术后辅助TKI的研究,很可惜这个研究结果是阴性的。因此后续一段时间大家认为术后辅助TKI治疗效果不好。但另一项临床研究又给了我们希望,在这项研究中发现对于19或21外显子也就是敏感突变的病人是能获益的,两年DFS89%,明显高于对照组的72%,两年的OS达到96%,将近100%。

  SELECT研究是另一项获得阳性结果的研究,这个研究选择一期到三A期病人,EGFR突变阳性的患者,当时的目标是两年DFS要求大于86%,就能够说它的结果是阳性的,最终结果为两年DFS是88%。

  RADIANT研究,研究分成两组,辅助化疗组,还有四周期的含铂两药的辅化,然后再次分组,一组是TKI治疗组,一组是对照组,但最终并没有得到阳性结果。

  由此,前期研究显示,EGFR基因突变阳性的状态是进行TKI治疗非常有必要的一个前提。这些既往研究中或多或少纳入了早期患者比例过高,该部分患者他并不是一个优势的人群。

  CHEST Meta分析是首个针对术后TKI治疗的meta分析,从数据库中选择的是一组接受了TKI辅助治疗,一组是没有接受TKI辅助治疗,最后结果在整体人群中发现与非TKI辅助治疗相比,TKI治疗组是能改变患者的DFS,三年的DFS提高3.1%,总生存来说确实没有见到明显的改善。

  我们提出EGFR突变亚组再来看,对于EGFR突变的患者,TKI辅助治疗组的DFS优势更高,复发风险能够降低52%,三年的DFS提高到9.5%,刚才我们看到在整体进程中DFS值提高了百分之五点多。这还是有一个很明显的提高。但对于OS来说仅仅见到微弱统计学的差异,没有实质性的突破。对于AE来说安全性还是很高的。

  结论就是该项研究是首个评估针对于术后TKI辅助治疗的META分析。它的结果就告诉我们TKI辅助治疗能够显著改善患者的DFS,复发风险能够降低52%,然后TKI辅助治疗能够显著改善EGFR突变非小细胞辅助的风险。

  现阶段的一些研究中,首先是ADJUVANT研究,选择完全手术切除的二期到三A期EGFR突变阳性的非小细胞肺癌患者,一组是NT方案的化疗,一组是吉非替尼的靶向治疗,主要的研究终点是疾病复发时间。从18个月开始TKI组的DFS曲线快速下降,但基本两年之前的时间这两条曲线分开的是非常明显的。结论显示,吉非替尼辅助治疗可能成为可以切除的N1、N2EGFR突变非小细胞肺癌患者的一种治疗选择。它更关注于TKI治疗和化疗辅助治疗结束之后病人的复发模式,发现这两种治疗方法,治疗之后还是有很大的区别,在TKI组发现它主要是中枢神经系统转移为主,它的中枢神经系统转移能够占到复发病就是所有病人的27.4%,对照组是24.1%。而且还有一个特点,化疗组它的复发时间更短,也就是在术后大概12个月,一年的时候就出现了一个复发的高峰期。在TKI组复发的高峰期的时间延迟到了两年。

  第二个是EVAN研究,这个研究纳入的所有病人都是三A期的病人,一组用厄洛替尼,一组用NT治疗,主要研究重点是两年的DFS率。结果发现在两年的时候,TKI治疗组的DFS是达到了81.35%,而对照化疗组也就是只是它的一半44%,中位DFS也是TKI组达到了42.4个月,对照组只有20个月。所以EVAN组选择的而且都是三期的病人,相对于化疗来说这种人群获益更高,更明显,更显著。所以厄洛替尼可以考虑列为二零切除,三A期伴有EGFR突变非小细胞肺癌患者的一种治疗选择。刚才ADJUVANT研究中发现EGFR TKI辅助治疗后停掉,然后再出现复发怎么办呢?这个研究提示,对于这部分停掉之后再复发的患者可以重新使用原来的TKI治疗,而且这个中位的时间能够达到一年多,而且在20例患者能够检验出还有原有的这种EGFR突变的情况,只有一例患者检查出耐药突变。

  所以2018年cisco肺癌指南对于在NR的病人术后辅助治疗的时候,尤其是EGFR突变阳性的病人,可以考虑手术之后直接接受TKI靶向治疗。

  接下去还有更多辅助靶向治疗的研究结果会继续呈现出来,而且在这些研究中,各个研究选择的病人分期还有持续时间,EGFR突变的情况都有不同,所以还是期待更多信息,可能对于以后临床治疗会有更大提示。

  ADAURA研究选择现在更新的一代药物也就是现在的最新的奥希替尼,手术切除的一D到三A期,一组是奥希替尼,一组是对照组,然后这个研究也是在处于继续招募病人,继续进行的阶段。

  对这部分进行一个小结,对于EGFR TKI术后辅助治疗阶段获益人群瞄定的是这种驱动基因阳性的,而且有淋巴结转移的高复发风险人群。但对于如何选择TKI辅助治疗人群还有服药时间还有进展后的有效策略,还有辅助的问题有待于继续探讨。我们期待AJUVANT、EVAN等辅助研究的方案。

  所以目前来说对于肺癌辅助靶向治疗还是有很多的问题需要进一步解决的。第一个就是OS的数据都不成熟,所以还是持观望态度,因为毕竟在目前的认知中DFS并不能代表全部信息。第二个问题就是西方研究者就认为辅助化疗的地位是不可动的,而我国研究直接在术后的病人不进行辅助化疗,直接用辅助的靶向治疗进行替代,到底是哪一种治疗方式更好?这也是值得我们进一步探索的问题,再一个就是更新的药物进来以后,进到术后辅助治疗的阶段,是不是结果会更好,也是值得我们进一步期待的。

  最后看一下新辅助靶向治疗的情况。

  CTONG1103选择新辅助靶向治疗,病人都是N2、3A期病人,经过确认是有EGFR敏感突变的,一组病人选择的厄洛替尼,一组病人是TC方案的化疗,大概有42天时间进行评估。完全手术,术后给予相应辅助治疗,主要终点是ORR,次要终点包括有PFS等等。结果就是看到了在这部分人群中厄洛替尼组的ORR还是明显好于化疗组,P值有一个明显的区别,而且PFS来说也是TKI组中位PFS达到21.5个月,而TC方案组只有11.9个月。

  还有奥希替尼相关的新辅助研究也是在进行当中的,这部分值得思考的是,哪些最适合靶向新辅助治疗,而且这种治疗进行多久进行手术更好,手术中的难度是不是会增加,术后应该进行多长时间的辅助TKI或者其他方式的辅助治疗,手术标本的分子分析以及术后液体活检监测,这也是在这阶段我们所期待所需要积极解决的问题。

  这是目前在非小细胞肺癌新辅助阶段一个伞型的实验,就是选择不同的人群,有不同特点,给他相应的治疗,去观测病人最终是主要还有完整的病理缓解率等。这也是进行过程当中的。

  最后对题目进行简单总结,对于早期非小细胞肺癌病人来说外科手术治疗肯定是及时的,随着过去外科术式的进步,患者生活质量得以提高,生存时间越来越长,肺癌RO切除术后仍然存在复发转移的风险,这是我们所需要进一步去探索哪一种辅助治疗更好的意义所在,也已经有多项研究证实辅助靶向治疗成为N1、N2EGFR突变阳性非小细胞肺癌患者的治疗选择,我们也期待更多研究结果的出现。(王芳)

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