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肺炎球菌性疾病(pneumococcal disease,PD)是全球严重的公共卫生问题之一。肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae,Spn)是引起儿童肺炎、脑膜炎、菌血症等严重疾病的主要病原菌,也是引起急性中耳炎(acute otitis media,AOM)和鼻窦炎等的常见病因。
一、肺炎球菌病原学
1881年,Sternberg和Pasteur分离并培养出肺炎球菌,1886年,Fraenkel将其命名为肺炎球菌(pneumococcus)。1920年,命名为肺炎双球(diplococcus pneumoniae)。1974年,正式命名为肺炎链球菌(Spn)。荚膜多糖为肺炎球菌重要的毒力因子。根据荚膜多糖的组成差异,Spn可分为90多个血清型。虽然肺炎球菌有90多种血清型,但是真正致病的血清型有20多种,其中在我国以19F、19A、23F、14和6B型。≤5岁人群侵袭性菌株疫苗血清型覆盖情况为:PCV7 60.2%,PCV13 为87.7%, PCV13能提供更高的覆盖率。
二、肺炎球菌疾病及诊断
Spn是一种重要的条件致病菌,寄生在健康人鼻咽部。当机体抵抗力下降时或者麻疹、流感等呼吸道病毒感染以后,或营养不良、老年体弱等情况下,Spn将感染机体,根据Spn感染部位不同,可将PD 分为侵袭性肺炎球菌性疾病(invasive pneumococcal disease,IPD)和非侵袭性肺炎球菌性(non-invasive pneumococcal disease, NIPD)两大类。IPD是指Spn侵入原本无菌的部位和组织所引发的感染,主要包括脑膜炎、菌血症和菌血症性肺炎等。NIPD 即Spn感染到原本与外环境相通的部位所引起的疾病,主要包括急性中耳炎(acute otitis mediaAOM)、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等。
儿童重症肺炎与致死性肺炎中,肺炎链球菌是主要病原菌,同样是肺炎,侵袭性感染的临床表现与并发症更严重, 可能会导致呼吸困难,病变广泛时可出现发绀、高热甚至昏迷、累及全身多系统包括脓胸、脑膜炎、心内膜炎等,严重者可伴发休克、甚至死亡等严重后果。如果肺炎链球菌经血液感染播散则可能引发脑膜炎,WHO估计,83%的肺炎球菌脑膜炎病例发生在2岁以下的儿童中,且肺炎球菌性脑膜炎预后较差,死亡的比例较高,并发症非常严重且全程发生率高,病死率在5%~15%不等。并发症发生率为25%~50%,并发症常见:智力低下、听力丧失等极度影响儿童健康成长的病症。最后,脑膜炎的治疗也很棘手,有研究[61]显示,膜炎患者的平均住院日为22.63d,次均费用为23 322元;各年龄段的平均住院日及费用情况都明显高于肺炎患者,而低龄儿童及老人住院费用相对较高,其中<12月龄儿童次均费用为23 823元,12~23月龄为28 679元,24~35月龄为35 651元,≥65岁为34 495元。所以肺炎球菌性疾病危害巨大,但治疗却面临严重挑战,我国<5岁儿童中肺炎球菌耐药率高于其他年龄段,从而导致治疗无效、病程加长,增加家庭、社会的经济负担。
PD的临床诊断依据主要是从感染部位分离出Spn,但获得确定的病原学依据较为困难,其原因包括:抗生素广泛使用造成病原菌的分离率大大降低;NIPD不伴有菌血症,血液培养难有阳性结果;由于Spn常在上呼吸道定殖,因此呼吸道样本本的细菌培养结果容易受到干扰,虽然深部呼吸道样本的细菌培养可以确诊,但需要侵入性操作(如肺穿刺等),患儿或家长难以接受。此外,部分基层医疗机构不具备病原菌培养和分离所需的条件,也使得PD的临床诊断难度加大。从临床感染类型或症状体征无法准确区Spn与其他细菌感染。
三、肺炎球菌疾病治疗现状
PD的临床治疗过程中首要考虑的是选择敏感抗生素,开始抗生素治疗前,应尽可能采集血样本等进行病原学检查。但Spn对常用抗生素可产生耐药性,且部分地区Spn耐药率呈逐年增长趋势,使得临床治疗难度大大增加。spn对≤5岁儿童组的耐药率显著高于其他年龄组。此外,我国Spn对常用抗菌药物的交叉耐药和多重耐药发生率高。2012年亚太地区病原体耐药监测网络数据显示,中国的多重耐药比例高达83.3%[ ]。2013-2014年,北京儿童医院一项研究发现,总体多重耐药比例达93.0%。肺炎链球菌耐药性的出现是导致肺炎链球菌感染治疗失败的主要原因之一。在幼儿园读书的儿童,其鼻咽部携带的青霉素、红霉素、四环素耐药菌株的情况比在小学读书的儿童更为严重。提示,幼儿园儿童的肺炎球菌疾病治疗更加困难。
四、肺炎球菌流行病学与疾病负担
1、传染源、传播途径、易感人群
肺炎球菌携带者或肺炎球菌疾病患者为肺炎球菌感染的传染源,Spn在人与人之间传播,一般经由呼吸道飞沫传播或由定殖菌导致自体感染。Spn感染的危险性随年龄、基础疾病、生活环境等不同而具有较大的差异。婴幼儿和老年人感染的危险性相对较高。
2、疾病负担
《柳叶刀》杂志显示:2000年全球有1450万例5岁以下儿童严重肺炎球菌性疾病肺炎球菌感染每年导致826000例1-59个月的婴幼儿死亡,《柳叶刀》杂志显示:2015年全球有370万例5岁以下儿童的严重肺炎球菌性疾病,肺炎球菌感染每年导致29.4万例的5岁以下婴幼儿死亡。《柳叶刀》杂志 2009年报告估计:1 2000年,中国在全球5岁以下儿童肺炎球菌性疾病病例数最高的十个国家中位列第二,占比达12%2000年,肺炎球菌感染导致中国每年5岁以下儿童3万例死亡,在全球排名第六中国5岁以下儿童每年约有702万例被临床确诊为肺炎,其中约有112万例确诊为严重肺炎。虽然引起肺炎的因素有很多,但肺炎球菌的感染是引起社区获得性肺炎的主要因素。
世界卫生组织(WHO)估计5岁以下儿童死亡数约为520万/年,其中约29%(150万)的死亡来自于疫苗可预防的疾病,其中肺炎球菌性疾病占比最高达到32%。《中国妇幼卫生事业发展报告(2019)》指出,2017年,肺炎是导致5岁以下儿童死亡的重要原因,居死因第二位。所以,肺炎球菌疾病是全球公认的公共卫生问题,造成的疾病负担较大,需要重点防控。
五、肺炎与肺炎球菌疾病
肺炎,是指肺泡、肺间质感染引起的肺部严重,广义上可以由细菌、病毒、其他病原体、理化因素、过敏及药物等因素所致,其中以细菌性和病毒性肺炎最为常见,这次席卷全球、关乎千万人生命的新冠肺炎就是病毒性肺炎。其实,细菌性肺炎也是一种非常值得关注的疾病。其中,肺炎球菌是社区获得性肺炎(CAP)中细菌性肺炎的主要病原体,肺炎球菌性疾病(PD)是全球严重的公共卫生之一。
六、幼儿园是肺炎球菌传播的高风险场所
幼儿园、托管所属于儿童聚集机构,交叉感染机会大有关。混合感染延长了肺炎的住院时间、引起更严重的炎症反应且可能增加并发症的发生率。因此早接种早保护,降低出门去医院治疗的概率,也尽可能避免混合感染新型冠状病毒的可能。一项来自国外的研究结果显示:0.8~10岁儿童群体中肺炎球菌的携带率高达 44.1%。我国台湾一项研究结果显示:5 岁以下的健康儿童,其鼻咽部肺炎链球菌携带率在 3~4 岁为15.8%,2~3 岁高达28.6%[67]。国内广州一项研究结果显示市区两家幼儿园 2~4 岁小儿携带率最高,2~3岁及3~4 岁带菌率分别为 47. 1%和 43. 5%, 4~5 岁的带菌率为 21. 4%, 5~6 岁为 17. 1 %[25]。不同班级肺炎链球菌携带呈现群居现象,肺炎球菌分离阳性常常集中出现在同一班级。其中小一班带菌率为47. 1%、小二班 43. 5%、中一班 54. 5%、大一班 42. 9%; 而中四班和大三班完全阴性。携带者集中在同一班级提示可能存在交叉感染。
七、肺流联合感染
根据现有研究结果显示,流感病毒感染后,相关信号传导通路被激活,相关蛋白表达增加,宿主更容易感染上肺炎球菌,也就是感染流感病毒后会导致肺炎球菌更加易感,[68]。合并感染肺炎球菌和流感病毒之后,会增加病情的进程,后果极其严重,可能会恶化慢性病疾病的病情(恶化呼吸道、心脑血管疾病、糖尿病恶化等);老年人及慢病患者感染流感/肺炎球菌疾病后死亡风险成倍升高;流感和肺炎的合并感染可以说严重影响了患者的生活质量,甚至威胁其生命;流感病毒极易变异,肺炎球菌产生抗药性,抗生素的使用效果较差[69]。流感病毒继发肺炎球菌感染是造成死亡的首要原因。
八、相关政策支持
鉴于肺炎球菌疾病负担严重,全球相关权威组织都大力推荐接种肺炎球菌结合疫苗(PCV)。WHO将肺炎球菌疾病列为疫苗可预防疾病中极高优先预防,2019年WHO肺炎球菌疫苗立场文件中推荐全国各国将PCV纳入儿童免疫规划。美国免疫接种实践咨询委员会(ACIP)推荐儿童接种PCV,我国《肺炎球菌性疾病免疫预防专家共识(2017版)》中提出肺炎球菌疫苗是预防肺炎球菌感染的最有效手段,若PCV大幅降价或实现国产化,PCV将是预防儿童肺炎球菌性疾病的最佳选择。
九、肺炎球菌疫苗的有效性、安全性
大量科学数据显示:肺炎球菌结合疫苗(PCV)的应用可显著降低宝宝侵袭性肺炎球菌性疾病的发病率,有效性非常显著(70%~97%),高达97%。广西的一项安全性试验显示:在基础免疫中,PCV7不管是单独接种或与白喉-破伤风-无细胞百日咳联合疫苗(DTaP)同时接种,PCV7都有良好的安全性,接种后注射部位出现红斑和硬结/肿胀的受试者分别为<12%和<8%,仅1%的受试者出现>2.5cm 的红斑和硬结/肿胀;在加强免疫中,接种后注射部位出现的红斑和硬结/肿胀的受试者均<3%,所有报告的红斑和硬结/肿胀均<2.5cm 或未经测量;1%左右的受试者出现了触痛。我国一项安全性临床试验中,纳入72 名PCV13受种者,儿童最常见为肢体活动受限(75%),婴儿组中为接种部位红肿(25%),均为轻度或中度;局部反应持续时间在婴幼儿中≤2.4d,成年人接种部位疼痛平均持续3.3d,接种部位红和肿平均持续9d。根据临床试验、上市后观察和综述等文献回顾,PCV疫苗的单独接种、与其他疫苗同时接种及复种的安全性良好,常见反应为接种部位疼痛、接种部位红肿等,常见的全身反应为发热,症状轻微且具有自限性。